2023 ASCO丨PADA-1研究中随机分组后AI或氟维司群联合哌柏西利治疗下的ESR1突变动力学和类型

  前言

PADA-1 是第一个探讨如何利用血液中ESR1 突变 （bESR1mut）监测来进行临床干预的研究。在本次ASCO会议上，公布了随机分组后，芳香化酶抑制剂（AI）或氟维司群联合哌柏西利治疗下的ESR1突变动力学和类型。

  研究背景  

在PADA-1研究中，将在AI 联合哌柏西利一线治疗期间bESR1mut升高的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者随机分配为继续相同治疗或转用氟维司群联合哌柏西利（Bidard, Lancet Oncol 2022）。在此分析中，我们研究了随机化后在两组的bESR1mut动力学。

  研究方法  

检测到bESR1mut升高且没有同步疾病进展的患者在随机化时接受进一步的连续 ctDNA分析，随后每2个月一次，直至疾病进展。随机分组时的 ctDNA 分析（即在内分泌治疗发生任何变化之前）旨在研究采样波动的影响——因为升高的bESR1mut水平通常接近检测的检测限。bESR1mut检测是通过液滴数字PCR进行的（Jeannot，Oncogene 2020），剩余的样本则进行了二代测序以评估bESR1mut突变类型及克隆性（Callens，Anal Chem 2022）。

  研究结果  

172 名患者在bESR1mut升高且无同步疾病进展后被随机分配。在这些患者中，bESR1mut 的中位突变等位基因频率为0.8%（范围 0.1-25.8%），“上升”样本的中位拷贝数为14拷贝/ml血浆（范围4-1033），随机分配后两组基线特征平衡。其中，N=75 （46.6%） 名患者在随机化的重复血样中未检测到bESR1mut。值得注意的是，与那些在随机化时保持bESR1mut阳性的患者相比，这些患者在出现“上升”时的bESR1mut水平较低 （p=0.01）。

治疗开始后，与继续使用哌柏西利联合AI 的患者相比，转为使用哌柏西利联合氟维司群的患者在2个月时的bESR1mut清除率更高（70.9% vs. 32.8%，p<0.001）。而2个月时 bESR1mut清除与更长的PFS相关 （HR=0.36，95%CI 0.25-0.52 p＜0.001）。随机分配至哌柏西利联合氟维司群组的患者保持bESR1mut清除的时间也更长（中位数：7.3 个月[95%CI 3.7-11.2]  vs. 1.9个月 [95%CI 1.8-2.3]；p＜0.001）。

在临床疾病进展时，N=62 （83%） 和 N=49 （73%） 患者分别在哌柏西利联合AI组和哌柏西利联合氟维司群组中检测出bESR1mut阳性。

对95例具有可分析样本的患者进行突变分型，发现Y537S突变是最常见的突变（N=36，37.9%），在bESR1突变水平上升和进展时，分别有N=25（26.3%）和N=18（69.2%）存在多克隆bESR1突变。突变类型（包括 Y537S）和bESR1mut升高时多克隆 bESR1mut 的存在不影响患者的生存率和组间风险比。

  研究结论  

bESR1mut ctDNA动力学支持在出现bESR1mut升高后将患者治疗方案更改为氟维司群联合哌柏西利的临床获益优于继续接受AI联合哌柏西利。ESR1突变类型和克隆性并不影响治疗方案改变的益处。

参考文献：

1002-Dynamics and type of ESR1 mutations under aromatase inhibitor or fulvestrant combined with palbociclib after randomization in the PADA-1 trial.

责任编辑 | Meguro

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